HỘI CHỨNG FRAGILE X

Cơ chế di truyền

• Hội chứng Fragile X là bệnh di truyền liên kết nhiễm sắc thể giới tính X, tuy nhiên di truyền phân tử của hội chứng này rất phức tạp.

• FMR1 là một gen nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể X tại vị trí Xq27.3. Gen FMR1 mã hóa protein FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein), một protein liên kết RNA được biểu hiện rộng rãi trong cơ thể. FMRP được thể hiện trong nhiều mô nhưng chủ yếu tập trung trong các tế bào thần kinh trong não và tinh hoàn.

• Hội chứng Fragile X xảy ra do mất hoặc thiếu hụt FMRP. Trên 99% các trường hợp, Hội chứng gây ra bởi sự gia tăng số lần lặp lại của bộ ba nucleotide CGG (cytosine–guanine–guanine) tại vùng 5’ UTR (5’ unstranlated region) của gen FMR1 dẫn đến tăng methy hóa và ức chế phiên mã.

• Gen FMR1 được chia ra 4 loại allele thông qua số lần lặp lại của bộ ba CGG.

• Đột biến hoàn toàn được hình thành từ các allele ở dạng tiền đột biến, những allele có CGG lặp lại từ 55 – 200 lần này không ổn định trong giảm phân. Khi truyền sang thế hệ sau chúng có thể gia tăng số lần lặp nhiều hoặc ít, khi đó, nếu vượt ngưỡng 200, sẽ trở thành allele đột biến.

Triệu chứng lâm sàng

• Những người trưởng thành mang tiền đột biến của gen FMR1 có thể gặp các triệu chứng đặc trưng, thường trở nên rõ ràng hơn theo độ tuổi.

• Nam giới và nữ giới có mang tiền đột biến gen có nguy cơ mắc hội chứng run/mất điều hòa (FXTAS), gây bất thường về dáng đi, run do chủ ý, suy giảm trí tuệ, triệu chứng giống Parkinson và các vấn đề tâm thần.

• Phụ nữ có tiền đột biến có thể bị suy buồng trứng sớm (FXPOI) tức là mãn kinh trước 40 tuổi; đôi khi thời kỳ mãn kinh xảy ra vào giữa tuổi 30.

• Nam giới mang đột biến hoàn toàn của gen FMR1 thường có : Khiếm khuyết trí tuệ chỉ số thông minh (IQ) dao động từ bình thường đến giảm nặng với IQ trung bình của bệnh nhân nam vào khoảng 40, từ rối loạn học tập đến chậm phát triển trí tuệ nặng, tự kỷ và các vấn đề hành vi nghiêm trọng. Đặc điểm hình thái điển hình :

• Do hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X, tỷ lệ lưu hành và mức độ nghiêm trọng của Hội chứng Fragile X ở nữ giới bị nhẹ hơn. Tuy nhiên, khoảng 50% phụ nữ có đột biến hoàn toàn sẽ có biểu hiện bệnh

• Fragile X là nguyên nhân di truyền phổ biến nhất của tự kỷ. Khoảng 5% trẻ mắc tự kỷ có liên quan đến hội chứng Fragile X. Đa số bệnh nhân Fragile X có các đặc điểm tự kỷ như: Giảm giao tiếp bằng mắt, Vẫy tay liên tục, Lặp đi lặp lại lời nói.

• Hướng dẫn hiện nay khuyến cáo tất cả trẻ tự kỷ nên được xét nghiệm di truyền để tầm soát hội chứng Fragile X.

• Hội chứng Fragile X hoặc các rối loạn liên quan đến Fragile X

• Chậm phát triển trí tuệ hoặc chậm phát triển không rõ nguyên nhân

• Tự kỷ

• Suy buồng trứng hoặc nồng độ FSH tăng cao trước 40 tuổi mà không rõ nguyên nhân

• Mất điều hòa tiểu não kèm run đơn độc

• Suy giảm nhận thức đơn độc